Rzym ponownie padł ofiarą barbarzyńskiej nawały – tym razem miasta dopadli Wandalowie dowodzeni przez króla Genzeryka. Wandalowie, lud germański, kilka dekad wcześniej przemieścili się z Półwyspu Iberyjskiego do Afryki Północnej, zakładając tam własne królestwo ze stolicą w Kartaginie (439 r.). Z Afryki Wandalowie nękali Italię i wyspy Morza Śródziemnego pirackimi wyprawami morskimi. W 455 r., po zamordowaniu cesarza Walentyniana III i krótkotrwałym panowaniu uzurpatora Petroniusza Maksymusa, w Rzymie zapanował chaos. Według przekazów wdowa po Walentynianie, cesarzowa Eudoksja, wezwała potajemnie na pomoc Genzeryka (chcąc pomścić śmierć męża). Flota wandalska wylądowała w portu w Ostii i 2 czerwca 455 r. Wandalowie wkroczyli niemal bez walki do Rzymu, gdyż nie było realnej siły zdolnej stawić im opór.

Przez kolejne dwa tygodnie Rzym był bezlitośnie rabowany. Wandalowie metodycznie wywozili z miasta wszystko, co miało jakąkolwiek wartość – kosztowności, dzieła sztuki, metale szlachetne, nawet elementy wyposażenia pałaców. Splądrowano cesarski pałac na Palatynie i świątynie (łupem miały paść m.in. skarby Świątyni Jerozolimskiej przywiezione do Rzymu przez Tytusa w I w.). Ludność nie została wymordowana – interweniował podobno papież Leon I, prosząc Genzeryka o ograniczenie rzezi – jednak wielu mieszkańców uprowadzono w niewolę, w tym samą cesarzową Eudoksję i jej córki. Zniszczenia dopełniły reszty; zrabowano tak drobiazgowo, że imię Wandalów stało się w późniejszych czasach synonimem bezmyślnego niszczenia (stąd „wandalizm”).

Złupienie Rzymu w 455 r. było kolejnym wstrząsem dla chylącego się ku upadkowi cesarstwa zachodniego. Pokazało, że autorytet cesarskiego Rzymu jest już niemal żaden – barbarzyńcy bezkarnie splądrowali dawną stolicę imperium po raz drugi w ciągu półwiecza. Po odejściu Wandalów Rzym pozostał w ruinie i nigdy już nie odzyskał dawnej świetności ani znaczenia politycznego. Wydarzenie to bywa nazywane „dobijającym ciosem” dla imperium, choć formalnie cesarstwo zachodnie istniało jeszcze kilkanaście lat. Z perspektywy późniejszych historyków rok 455 symbolizuje jednak agonię władzy rzymskiej na Zachodzie i zapowiedź rychłego końca starożytnego ładu.