Konflikty narastały od dawna – różnice doktrynalne, liturgiczne i polityczne dzieliły Kościół łaciński z centrum w Rzymie i Kościół grecki z centrum w Konstantynopolu. Sporne kwestie dotyczyły m.in. Filioque (dodanej przez Zachód formuły o pochodzeniu Ducha Świętego również od Syna), celibatu kleru, użycia przaśnego lub kwaszonego chleba w liturgii, pierwszeństwa papieża. Bezpośrednim impulsem stał się spór między patriarchą Konstantynopola Michałem Cerulariuszem a legatami papieskimi wysłanymi przez papieża Leona IX. W lipcu 1054 r. kardynał Humbert z Silva Candida, przebywający w Konstantynopolu, w imieniu zmarłego już wówczas papieża uroczyście położył bullę z ekskomuniką patriarchy na ołtarzu Hagii Sophii. Patriarcha Michał Cerulariusz w odpowiedzi obłożył klątwą legatów (choć nie personalnie papieża). Nastąpiło wzajemne wyklęcie się przedstawicieli obu stron.
Schizma 1054 roku formalnie podzieliła chrześcijaństwo na dwie odrębne gałęzie: Kościół katolicki (zachodni, uznający zwierzchność papieża) oraz Kościół prawosławny (wschodni, uznający prymat honorowy patriarchy konstantynopolitańskiego, ale generalnie zarządzany kolegialnie przez autokefaliczne cerkwie). W praktyce podział ten narastał od dawna – język łaciński vs greka, różne tradycje i mentalność – ale 1054 r. jest symbolem nieodwracalnego zerwania jedności. Początkowo nie zdawano sobie w pełni sprawy z doniosłości tego kroku – kontakty dyplomatyczne i próby pojednania jeszcze się zdarzały – jednak z biegiem czasu przepaść pogłębiły także wydarzenia polityczne, zwłaszcza IV krucjata i zdobycie Konstantynopola przez łacinników w 1204 r., co wywołało trwałą wrogość.
Wielka schizma miała dalekosiężne konsekwencje: ukształtowała mapę religijną Europy – kraje zachodnie (łacińskie) pozostały wierne Rzymowi, natomiast bizantyńska część świata chrześcijańskiego i kraje jej podległe (Bałkany, Ruś) poszły drogą prawosławia. Podział ten często pokrywał się z różnicami kulturowymi i politycznymi. Przez kolejne stulecia podejmowano próby unii między Kościołami (np. unia lyońska 1274, florencka 1439), ale nie zyskały one akceptacji wiernych na Wschodzie. Schizma przetrwała do naszych czasów. W średniowieczu oznaczała, że świat chrześcijański nie mówił już jednym głosem – co pokazały choćby wyprawy krzyżowe, podczas których katolicy i prawosławni nieraz traktowali się z nieufnością lub wręcz wrogością. Mimo tego Kościół wschodni i zachodni rozwijały równolegle bogate tradycje duchowe, budując fundamenty dwóch różnych, choć spokrewnionych cywilizacji chrześcijańskich.