Stany Zjednoczone Ameryki doświadczyły krwawej wojny domowej, znanej jako wojna secesyjna lub amerykańska wojna domowa. Konflikt ten wybuchł pomiędzy przemysłową, abolicjonistycznie nastawioną Północą (Unią) a rolniczym Południem (Konfederacją), gdzie dominował system plantacyjny oparty na pracy czarnoskórych niewolników. Główną kością niezgody było niewolnictwo – stany Południa obawiały się ograniczenia lub likwidacji niewolnictwa przez władze federalne, podczas gdy w wielu stanach Północy ruch abolicjonistów (zwolenników zniesienia niewolnictwa) zyskiwał na sile.

Bezpośrednim impulsem do wojny była elekcja Abrahama Lincolna na prezydenta USA w listopadzie 1860 r. Lincoln był kandydatem Partii Republikańskiej, która sprzeciwiała się ekspansji niewolnictwa na nowe terytoria. Choć Lincoln początkowo deklarował, że nie zlikwiduje niewolnictwa tam, gdzie już istnieje, stany Południa uznały jego wybór za zagrożenie. Między grudniem 1860 a lutym 1861 jedenastu stanów południowych ogłosiło secesję (oderwanie się) od Unii i utworzyło Skonfederowane Stany Ameryki (Konfederację) z własnym prezydentem Jeffersonem Davisem i stolicą w Richmond.

Wojna rozpoczęła się w kwietniu 1861 r., gdy konfederaci ostrzelali Fort Sumter w Karolinie Południowej. Początkowo siły Południa, dowodzone m.in. przez utalentowanego generała Roberta E. Lee, odnosiły sukcesy na wschodnim teatrze działań (zwycięstwa w bitwach pod Bull Run 1861 i 1862). Jednak przewaga przemysłowa i ludnościowa Północy zaczęła z czasem przeważać. Unia, pod wodzą generałów takich jak Ulysses S. Grant i William T. Sherman, stopniowo przejmowała inicjatywę. Kluczowe momenty to rok 1863: zwycięstwo Unii w bitwie pod Gettysburgiem (lipiec 1863) – największej i najkrwawszej bitwie wojny, która zatrzymała inwazję Lee na Północ – oraz zdobycie przez Granta twierdzy Vicksburg nad Missisipi (dając Unii kontrolę nad całą rzeką i odcinając Konfederację na pół). Ważnym posunięciem Lincolna było ogłoszenie Proklamacji Emancypacji (1 stycznia 1863 r.), która zapowiedziała wyzwolenie niewolników na obszarach zbuntowanych. Choć z początku miała ograniczony praktyczny efekt (nie obejmowała stanów pogranicznych lojalnych wobec Unii), przekształciła charakter wojny w moralną krucjatę przeciw niewolnictwu i umożliwiła zaciąg czarnoskórych żołnierzy do armii Unii.

W kolejnych latach przewaga Unii stawała się przygniatająca. Sherman przeprowadził słynny „marsz ku morzu” (1864) pustosząc zaplecze Konfederacji w Georgii. W kwietniu 1865 r. wyczerpana armia generała Lee pod Appomattox poddała się Grantowi. Wkrótce skapitulowały ostatnie oddziały Południa. Wojna zakończyła się zwycięstwem Unii, ale zginęło w niej około 600–750 tysięcy ludzi – więcej niż w jakimkolwiek innym konflikcie z udziałem USA, była to prawdziwa hekatomba narodu.

Rezultatem wojny secesyjnej było zachowanie jedności Stanów Zjednoczonych – próba secesji została zdławiona, co utwierdziło zasadę nierozerwalności Unii. Najbardziej doniosłą zmianą społeczną było zniesienie niewolnictwa. Jeszcze w trakcie wojny, w 1865 r., uchwalono XIII poprawkę do Konstytucji USA, która oficjalnie zniosła niewolnictwo na całym terytorium kraju. Miliony Afroamerykanów otrzymały wolność, choć droga do pełni praw obywatelskich miała zająć jeszcze wiele dziesięcioleci. Wojna secesyjna przyspieszyła także rozwój przemysłowy Ameryki (ekonomicznie Północ rozwinęła przemysł zbrojeniowy i kolejowy) oraz zmieniła strukturę społeczną Południa. Wymusiła wzmocnienie władzy federalnej nad stanami, co zjednoczyło kraj politycznie silniej niż przed 1861 r.