1 października 331 roku p.n.e. doszło do rozstrzygającej bitwy między Aleksandrem Macedońskim a Dariuszem III, ostatnim królem perskiej dynastii Achemenidów. Starcie miało miejsce na równinie Gaugamela (niedaleko Arbeli w Mezopotamii). Aleksander, który od 334 p.n.e. prowadził zwycięską kampanię przeciw Persji (wcześniej pokonał Persów w bitwach nad Granikiem i pod Issos), dysponował około 47 tysiącami żołnierzy. Dariusz III zgromadził olbrzymią armię, być może dwukrotnie liczniejszą, w skład której wchodzili wojownicy z całego imperium, w tym słynna perska ciężka kawaleria oraz oddziały słoni i rydwanów kosynierów. W bitwie Aleksander zastosował swoje sprawdzone taktyki – uderzenie klinem kawalerii hetajrów w lukę w szykach wroga, podczas gdy falanga macedońska wiązała siły perskie frontalnie. Dzięki mistrzowskiemu dowodzeniu Aleksandra i dyscyplinie jego wojsk, armia perska została rozgromiona. Dariusz uciekł z pola walki, co spowodowało załamanie morale Persów.

Zwycięstwo Aleksandra pod Gaugamelą przesądziło o upadku Imperium Perskiego. Macedończycy wkrótce zajęli główne miasta perskie – Babilon, Suzę, a następnie Persepolis (które Aleksander częściowo spalił jako akt odwetu za wcześniejsze najazdy Persów na Grecję). Dariusz III został zamordowany w 330 p.n.e. przez własnych satrapów, a Aleksander ogłosił się jego następcą i władcą Azji. W wyniku bitwy pod Gaugamelą ogromne terytoria od Egiptu i Azji Mniejszej po zachodnie Indie znalazły się pod panowaniem Aleksandra Wielkiego. Był to moment kulminacyjny jego podbojów, w którym zakończyła się epoka imperium achemenidzkiego trwającego ponad 200 lat. Sukces Aleksandra zapoczątkował okres hellenistyczny – nastąpiło przenikanie kultury greckiej na Wschód i mieszanie się tradycji grecko-macedońskich z orientalnymi.