W 1204 r. uczestnicy czwartej wyprawy krzyżowej, zamiast do Ziemi Świętej, skierowali swoje siły przeciwko Konstantynopolowi, stolicy chrześcijańskiego Cesarstwa Bizantyńskiego. IV krucjata (1202–1204) początkowo planowana była jako uderzenie na muzułmański Egipt, lecz wskutek długów krzyżowców wobec Republiki Weneckiej oraz intryg pretendentów do tronu bizantyńskiego, krzyżowcy zostali przekierowani na Konstantynopol. W kwietniu 1204 r. armia krzyżowa, złożona głównie z rycerstwa francuskiego i weneckiego, po krótkim oblężeniu zdobyła miasto. Nastąpiło straszliwe splądrowanie Konstantynopola: żołnierze łacińscy rabowali kościoły, pałace i domy przez kilka dni. Bezcenne skarby, relikwie chrześcijańskie i dzieła sztuki wywieziono (wiele z nich trafiło do Wenecji, np. słynne cztery brązowe rumaki z hipodromu ustawiono na fasadzie bazyliki św. Marka). Wielu mieszkańców zostało zabitych lub zmuszonych do ucieczki. Krzyżowcy ustanowili na podbitych terenach nowe państwo – Cesarstwo Łacińskie ze stolicą w Konstantynopolu, a na tron cesarski wynieśli Baldwina z Flandrii. Pozostałe ziemie bizantyńskie podzielono między dowódców krzyżowych i Wenecjan (np. powstało Królestwo Tesaloniki, księstwa Achai i Aten, a Wenecja zagarnęła kluczowe wyspy i porty).

Upadek Konstantynopola w 1204 r. był ciosem o przeogromnych konsekwencjach. Bizancjum, istniejące od prawie tysiąca lat cesarstwo wschodniorzymskie, zostało zniszczone przez współwyznawców – łacińskich chrześcijan. Schizma wschodnia z 1054 r. nabrała teraz krwi i żelaza: pamięć o okrucieństwach 1204 na zawsze zatruła stosunki między prawosławnymi Grekami a katolikami łacińskimi. Cesarstwo Łacińskie okazało się tworem sztucznym i upadło po niespełna 60 latach (Bizantyńczycy odzyskali Konstantynopol w 1261 r. pod wodzą cesarza Michała VIII Paleologa), jednak odrodzone Bizancjum było już tylko cieniem dawnej potęgi. Wiele terenów pozostało we władaniu łacinników lub przeszło pod kontrolę rosnącego w siłę państwa tureckiego (Sułtanatu Rumu). Konstantynopol, który przed 1204 r. był najwspanialszym i najludniejszym miastem chrześcijańskiego świata, po odbiciu go przez Greków był wyludniony i zrujnowany.

IV krucjata zniweczyła też nadzieje na trwałą współpracę między Wschodem a Zachodem przeciw muzułmanom – wręcz przeciwnie, osłabiła wschodnie chrześcijaństwo, co w dłuższej perspektywie ułatwiło ekspansję Turków osmańskich w XIV–XV wieku. Wenecja i inne miasta włoskie uzyskały natomiast ogromne korzyści handlowe, przejmując kontrolę nad handlem na Morzu Egejskim i Czarnym. Papież Innocenty III, inicjator krucjaty, potępił co prawda zdradę ideałów krucjatowych, ale fakt dokonany zaakceptował – Kościół łaciński starał się podporządkować prawosławny, ustanawiając łacińskiego patriarchę Konstantynopola (co jednak nie utrwaliło się). Tragiczne zdobycie Konstantynopola w 1204 r. pokazało, jak bardzo motywy polityczne i ekonomiczne mogą zniekształcić religijne cele wypraw krzyżowych. Od tej pory krucjaty przestały być jedynie starciem chrześcijaństwa z islamem – zamieniły się również w rozgrywkę o dominację w świecie chrześcijańskim. W dziejach Bizancjum 1204 r. jest momentem, który wielu historyków uważa wręcz za początek końca imperium – chociaż odrodziło się na pewien czas, już nigdy w pełni nie podniosło się z upadku, a w 1453 r. uległo ostatecznie Turkom.