Do Europy dotarła najstraszniejsza pandemia średniowiecza, znana jako „Czarna Śmierć”. Była to epidemia dżumy – choroby zakaźnej wywołanej przez pałeczkę dżumy (Yersinia pestis), przenoszonej głównie przez pchły pasożytujące na szczurach. Zaraza prawdopodobnie przyszła z Azji Środkowej szlakami handlowymi. Pierwsze ogniska w Europie pojawiły się w portach śródziemnomorskich: w październiku 1347 r. genueńskie galery przywiozły morowe powietrze na Sycylię (Messyna), stamtąd morowe zarodki przeszły do Italii (szczególnie ucierpiała Florencja, co opisał Boccaccio w „Dekameronie”), a następnie do Francji, Hiszpanii, Anglii (gdzie wylądowała w 1348 r.), Niemiec, Polski (1349–50) i dalej do Rosji (1351). Choroba objawiała się m.in. wysoką gorączką i bolesnymi guzami („babunami”) pod pachami i w pachwinach – stąd jej odmiana dymienicza. Często w ciągu kilku dni następował zgon. Odmiana płucna, przenoszona drogą kropelkową, zabijała jeszcze szybciej. Ludzie nie znali przyczyn zarazy – podejrzewano „trujące miazmaty” w powietrzu, układy planet, gniew Boży lub zatruwanie studni (oskarżano o to niesłusznie Żydów, co prowadziło do pogromów).
„Czarna śmierć” spowodowała demograficzną katastrofę. Szacuje się, że w latach 1347–1351 mogła zginąć od 1/3 do nawet połowy populacji Europy. Miasta traciły mieszkańców masowo: ulice pustoszały, domy stały opuszczone, brakowało rąk do grzebania umarłych (zwłoki często leżały na ulicach, wrzucano je do zbiorowych mogił). Całe wsie wymierały lub były porzucane. Taki spadek ludności wywarł głęboki wpływ na gospodarkę – nagle brakowało pracowników, co paradoksalnie poprawiło pozycję przetrwałych chłopów i rzemieślników: mogli żądać wyższych płac lub przenosić się na lepsze ziemie (co często budziło sprzeciw panów i prowadziło do prób zamrożenia płac ustawami, np. w Anglii). W wielu regionach nastąpiło przesunięcie struktury rolnej – mniej rąk do pracy wymuszało odejście od upraw wymagających dużego nakładu siły roboczej (np. zboża) na rzecz hodowli owiec czy użytków zielonych. Feudałowie, próbując zachować dawne dochody pomimo braków siły roboczej, nasilili wyzysk – co w drugiej połowie XIV w. doprowadziło do buntów chłopskich (Jacquerie we Francji 1358, powstanie Wata Tylera w Anglii 1381).
Społecznie i kulturowo dżuma wywołała atmosferę schyłku i obsesji śmierci. W sztuce pojawił się motyw „tańca śmierci” (Danse Macabre) – ukazujący, że śmierć zabiera wszystkich, bez względu na stan. Wielu ludzi popadało w religijny fanatyzm: grupy biczowników wędrowały od miasta do miasta, chłostając się ku przebłaganiu gniewu Bożego. Inni przeciwnie – oddawali się hedonistycznym uciechom, póki żyją. Zaufanie do instytucji podupadło, bo Kościół nie potrafił powstrzymać zarazy (liczni duchowni zresztą też zmarli, niosąc posługę chorym). Żydzi, niesłusznie oskarżani o zatruwanie wody, doświadczyli nasilonych prześladowań – w wielu miastach Rzeszy doszło do pogromów, co popychało ocalałych do migracji (np. do Polski, gdzie król Kazimierz Wielki udzielił im względnego schronienia i mniej dotknęła ich dżuma).